【APT推荐】下一代ADC药物的战略和挑战

2017-07-08

本文是特邀APT的阮大师亲自操刀,主要是讲述关于生物医药结构确证中与ADC有关的review,下面即是阮大师的心得体会,如有交流沟通,请记得点赞留言哦


阮大师:上海中科新生命技术部总监

APT元老级人物

战斗值☆

经验值已爆表


毕业于浙江大学,中国科学院蛋白质组学分析研究中心研究员,从事蛋白质组学及蛋白质化学研究十多年,积累了丰富的仪器分析检测和复杂项目研究的实战经验。擅长质谱分析技术、高效液相分析技术、电泳技术等蛋白质组学及生物药物分析常用技术。参与编写《蛋白质电泳技术指南》、《蛋白质化学与蛋白质组学》等专业书籍。



通过朋友推荐,看了最近的一篇ADC方面的review,感觉确实如朋友所说,作者写的深入浅出,非常适合普通读者而不是专家阅读。我试着写点读后感给各位看官共赏(全文很长,涉及面也较广,可能要分成几段来写)。

 

ADCs,全称应作“Antibody-drug conjugates”,意为重组表达的单克隆抗体通过一个linker连接细胞毒性的化学药分子,其中的化药分子被称为“warhead”(弹头),颇有些导弹的弹头的意思,也挺形象。这个分子里,单克隆抗体有着高选择性、稳定性和良好的药物动力学特性,而小分子细胞毒化学药则起到了极强的抗肿瘤能力(IC50,subnanomolar),这两个特性要是直接移到军事上,就活脱脱一个核导弹没跑了



---第一代ADCs---

ADCs,虽然概念时髦,但是岁数其实不小了。早在上个世纪60年代,在动物模型上就试验过。但是一直到2000年,人类历史上的第一个被FDA批准的ADCs才终于出现(gemtuzumab ozogamicin),原理是一个抗CD33的单抗连接上卡奇霉素,用来治疗急性髓细胞白血病。


可能是厂商自己也觉得不好意思(疗效堪忧),2010年自愿退市了。这里还学到了一个有趣的词组(voluntary withdrawal),翻译成“自愿退学”也不错,非常形象。下面就是这个失败的药物分子。到这里,算是ADCs的第一代分子。


图1 第一代ADCs的代表(2010年退市)

 



---第二代ADCs---



要是问起来谁知道现在在医药市场上有多少种mAb,恐怕没有几个人能回答上来。原因也很简单,太多了,而且变化也太快了,不停地有新的单抗类药物上市,也许上个月的数据已经不准确了。但要是问有多少个ADCs,呵呵,老铁,扎心了,两个,只有两个。


 

这两位就是,2011年的brentuximab vedotin(Seattle Genetics)和2013年的trastuzumabEmtansine(Roche),后者更著名的名称是TDM1。前者的单抗是针对CD30,后者的是HER2的单抗赫赛丁。到现在为止就这么两个产品被FDA和EMA批准,说明ADCs确实不好做。


图2 第二代ADCs的代表TDM1结构图


---第三代ADCs---


不好做,还是有很多药厂在努力,所谓“from benchtop to bedside and back to benchtop”。2013年以后,现在可能有60多个ADCs在进行临床实验。尽管有很大的难度,各个药厂仍然努力推进一大堆的pipeline,因为原理上实在是诱人。


在化药治疗肿瘤的过程中,我们都能看到大量的病人脱发、厌食等等严重不良反应。化药的有效剂量比较小(最大剂量和最小剂量之间的差距小),ADCs药物的设计目的是扩展有效剂量区间,使药物能够更有效的进入到肿瘤组织中去发挥作用,而不是在身体的其他部分起作用。第三代ADCs要解决的问题,包含如下几项:抗原的选择“弹头”的选择linker的设计和优化抗体的选择和优化抗体的位点特异性连接等。以下一一进行介绍。

 

图3 第三代ADCs的结构示意图

 

抗原的选择

ADCs的一个重要的使命就是去识别目标抗原,这个工作是由单抗组分来完成的。


首先,要降低ADCs潜在的生物毒性,就要目标抗原在肿瘤组织中尽可能高表达,在正常组织中低表达。这方面的目标抗原,可以分成在癌细胞中的和在肿瘤微环境中的两类。


举例如下:

 

其次,现在实用中的目标抗原,大都是分布在细胞表面。


第三,由于ADCs需要进入癌细胞内发挥作用,目标抗原一般情况下需要存在内化作用(internalizing antigen)。不过,这一点也不是绝对的,有部分实用的ADCs能够在细胞外发挥良好的作用,称之为“bystander effect”(旁观效应)。


另外,ADCs中的mAb组分并不一定需要有抗肿瘤活性。正面的例子是TDM1,这个著名的ADCs的mAb组分就是Herceptin分子;与之相对的,Brentuximab vedotin(各位看官如果已经忘了,请再倒回去看)在恶性淋巴组织增生疾病中有很好的应用,但是它的抗CD30抗体组分的抗肿瘤活性并不高。ADCs中的mAb组分也不一定需要有ADCC或ADCP效应。


有些裸单抗药物能够起作用的疾病,ADCs药物也被寄予厚望。比如,在B-NHL(B细胞非霍奇金淋巴瘤)有非常好的单抗药物(rituximab,利妥昔单抗),多个ADCs(针对CD19,CD22,CD79D,类似于rituximab针对CD20)也非常有希望,目前都在临床实验阶段。


最后的惊喜是,在一些裸单抗药物没有效果的疾病领域,ADCs也被寄予厚望。这方面的例子是在TNBC(三阴乳腺癌),有好几个ADCs(分别是针对一些乳腺癌相关抗原,如ephrin A4,辉瑞;针对GPNMB,glycoprotein non-metastatic melanoma protein B)正在处于不同的研发阶段。

 

对于第三代ADCs要解决的等等问题大家就等着下期介绍吧!



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