转型中的全球治疗型抗体药物市场

2018-05-31

来源:生物制药小编

  编者按

自1986年批准首个治疗型抗体药物Orthoclone Okt3 以来,抗体类药物历经三十余载的技术突破,应用领域不断得到拓展,临床价值不断得到提升,目前已成为全球药物增长速度最快的细分领域,2017年全年销售额接近1200亿美金,同时还有接近800个项目在临床阶段进行研究。前文上市抗体药物研究报告(2017版)主要对上市抗体药物进行过全面分析,也有文(【update】Antibodies to watch in 2018 and future)对临床试验阶段抗体药物进行过盘点,本文主要动态地解析近年全球抗体药物的研发变化,把握转型中的市场,以期作为后续抗体药物研发的风向标。


  全球已批准抗体市场概况


截止到2018年5月底,目前FDA和EMA共批准了69个抗体新药和11个Fc抗体融合蛋白(5个退市或停止销售)。自2014年起,抗体药物研发进入快车道,每年有接近10个药物获得批准,预计2018年将有望再次批准10个左右创新抗体类药物。

▲历年欧美批准的抗体类药物数量


2017年全年抗体药物销售额已达到1200亿美元,在所有生物制品中份额超过60%,年复合增长率达到14.4%,预计2020年销售额将达到1500亿美元。

▲全球抗体类药物历年销售额及增长率


同时随着第一代抗体药物相继失去专利保护,仿创药物研发迎来高潮,截止到目前,FDA和EMA共分布批准8个和12个抗体类似药产品。批准的药物中主要以infliximabetanerceptadalimumabbevacizumabrituximab和trastuzumab六个品种为主。主要参与研发企业为BiogenSamsung Biologics,CelltrionSandoz和Amgen等,虽然欧美两地的批准机制和销售情况差异极大,但2017年抗体生物类似药全年总销售额预估超过20亿美元,年增长率超过70%,考虑到大部分产品在最近两三年才上市销售,增长速度还是极为可观的。

▲目前欧美批准的抗体类生物类似药


 全球临床阶段抗体项目


目前全球临床阶段的抗体药物超过600个,如果加上T细胞或NK细胞治疗相关的抗体,全球抗体项目数量超过800个,这其中接近90%处于临床Ⅰ/Ⅱ期的早期阶段,10%左右的项目处于临床Ⅲ期的后期阶段。

▲全球临床阶段抗体项目阶段分布


动态地来看,以单纯抗体(naked IgG)为例,和抗体药物批准数量趋势一致,处于临床后期的抗体项目从2014年开始快速增长,近三年均是保持了50个左右的抗体药物进入临床后期,不断补充抗体药物的后期研发管线。

▲历年临床后期的抗体项目数量


从抗体药物应用领域来看,近年来随着抗体药物技术的不断突破,其适应症领域不断得到扩充,就连早前以小分子为主的心血管领域中,抗体药物也取得了极大的进展。具体来看,有意思的是随着研发周期的不断提前,抗肿瘤的抗体药物比例正在不断提高,目前已批准的抗体药物中抗肿瘤药物的比例为35%,临床Ⅲ期中抗肿瘤抗体项目比例提高到37%,而临床Ⅰ/Ⅱ期中的比例则提高到56%,说明抗体药物在抗肿瘤方面的应用不断得到扩展。

全球临床阶段抗体项目适应症分布


动态地看,以首次进入临床阶段的抗体项目为例,其适应症类型也可以分为三个发展阶段。2011年以前,这些首次进入临床阶段的主要为抗肿瘤的抗体为主;2012-2014,非抗肿瘤的抗体项目不断增长,超过或者与抗肿瘤项目持平,说明业界对于抗体药物在其他领域的应用十分期待;值得注意的是,2015年以后,虽然整体上进入临床阶段的抗体药物项目大幅增长,但是随着以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点相关抗体药物在多个肿瘤治疗中的效果明显,非抗肿瘤项目的比例显著下降,2017年首次进入临床阶段的非抗肿瘤项目比例已跌至20%左右。考虑到若不是近两年抗体偶联药物(ADC)在抗肿瘤方面遭受挫折,或许这一比例还将进一步下降。

历年全球临床阶段抗体项目适应症分布


整体上来看,抗体药物还是进入百花齐放的阶段,目前全球这些抗体项目相关的靶点接近200个,同时还有多个未被完全验证的靶点。同时除了抗体生物类似药迎来热潮,创新抗体也将进入下一代抗体药物的研发阶段,主要以双特异性抗体、抗体偶联药物和肿瘤免疫相关抗体三个方面为主。

▲下一代创新抗体的研发概况


具体来看,抗体偶联药物和双特异性抗体自上世纪不断研发以来,初步显示一定的临床价值,但在生物学(药物机理)和化学(生产工艺)两端仍然需要更多的研发难点有待突破,以期得到更好的应用。


抗体偶联药物方面,目前已批准4个药物,同时还有80个项目处于临床阶段,88%的项目处于临床Ⅰ/Ⅱ期的早期阶段,10个左右的项目处于临床Ⅲ期。这80多个项目主要针对49个不同的靶点,HER2和EGFR是研发最为激烈的两个靶点。


双特异性抗体方面,目前已批准2个药物(一个退市),73个项目处于临床阶段,81%项目处于临床Ⅰ/Ⅱ期的早期阶段,76%的为抗肿瘤项目这70多个项目主要针对57个不同的靶点,T细胞靶向的项目占到了45%,CD20,BCMA、EGFR、HER2和HER3则是研发热门靶点。

▲双特异性抗体和抗体偶联药物研发历程


肿瘤免疫相关抗体方面,自2011年起6个肿瘤免疫疗法相关的抗体已获批准,在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴癌和头颈癌等10余个癌症中显示一定疗效,2017年肿瘤免疫疗法抗体药物全年销售额突破百亿美元(2017年PD-1/PD-L1抗体进入百亿美元时代),同时164款肿瘤免疫疗法相关产品在研,3000多项临床试验正在进行,市场预估容量接近500亿美元。

▲肿瘤免疫相关抗体项目


 2018抗体项目看点


2018年接近过半,截止到目前今年共批准4个抗体药物,还有7个抗体药物有望在年内获得批准,继续维持近年来的高批准数。

▲2018已批准及待批准抗体药物


根据当前抗体的审评情况,2018年抗体药物的看点如下:


属于CGRP的一年?

5月17日,安进/诺华偏头痛药物Aimovig (erenumab)如期获批上市(首个CGRP受体抗体获批上市:安进偏头痛药物Erenumab获得FDA批准,每月治疗费用575美元),成为同类首款获批的CGRP单克隆抗体药物。目前,4款药物处于上市审评或临床后期阶段,其中礼来galcanezumab有望成为全球第2款获批上市的CGRP单克隆抗体药物,Teva由于Celltrion出现收到CRL,fremanezumab上市时间一再延后,原PDUFA 时间估计再次会延后,2018年内是否能够上市值得怀疑。Alder的eptinezumab可能在下半年提交BLA申请。不管怎样,2018年都可以说是属于CGRP的一年。

       

偏头痛是全球第三大流行性疾病,美国的偏头痛发病率为12%,其中30%为高频发作性偏头痛、8%的患者为慢性偏头痛。CGRP被认为是迄今最好的偏头痛治疗靶标,这四款药物申请上市的适应症均为发作性/慢性偏头痛,疗效相当,EvaluatePharma预测,2024年Aimovig销售额预计可达18.82亿美金,礼来和Teva的产品预计接近10亿美金。


PD-1为代表的肿瘤免疫领域继续高歌猛进

4月30日,FDA授予赛诺菲/再生元Cemiplimab优先审批资格,PDUFA日期2018年10月28日,年内有望成为全球第六款PD-1/L1药物。Cemiplimab上市申请的第一个适应症为转移性/局部晚期皮肤鳞状细胞癌(Cutaneous Squamous Cell Carcinoma,CSCC)。全球已有5款PD-(L)1抗体上市,Cemiplimab以CSCC为切入点,临床2期试验后提交上市申请,监管机构显然有意加速PD-(L)1抗体审评,这也给CSCC带来全新疗法。目前PD-1/L1抗体在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴癌和头颈癌等10余个癌症中显示一定疗效,希望PD-1/PD-L1抗体继续在如三阴乳腺癌等难攻克癌症继续发挥疗效,同时在一线肺癌治疗方面再创佳绩。


其他适应症继续得到突破

随着Ibalizumab抗体的批准用于HIV的治疗,Burosumab抗体被批准用于X-连低磷酸盐血症的治疗,erenumab批准用于偏头痛治疗,抗体药物有望继续扩展其应用范围。


新型抗体初放峥嵘

Ablynx的纳米抗体caplacizumab值得关注,其是否获批会影响后续研发和资本对于这种新形式抗体的信心。目前全球纳米抗体这种新型抗体的热情极高,nanobody,nanobody-fc,nanobody CAR-T层出不穷,大多处于边做边观望的态度,caplacizumab的命运也将牵扯着许多企业的命运。


 展望


通过以上对上市及临床阶段抗体药物的动态分析,既我们感受到了抗体药物的广阔前景,也让我们感受到了机遇中蕴含的危机,或许属于抗体药物的转型期即将到来。


后PD-1时代抗肿瘤领域机遇几何?

如前所述,随着PD-1/PD-L1抗体在抗肿瘤领域的大放异彩,不断触摸天花板,很多领域短期内已经很难得到进一步突破。是继续深入研究其它免疫检查点药物?还是转而研究其它适应症领域?或许是后PD-1时代思考的问题。


生物类似药欧美差距继续加剧分化

2018年伊始,FDA对于生物类似态度大为转变,一方面放宽可交换原则的标准,另一方面对多个Sandoz,Pfizer和Celltrion等多个企业开出CRL,延迟其类似药批准,截止到目前2018年还没有一款抗体类似药获得FDA批准(仅有Pfizer的EPO类似药得到批准)。虽然这些重磅抗体药物三分之二的销售额来自美国,但基于不同监管机制和专利策略,或许欧美生物类似药的差距将进一步加剧,选择适宜的上市地点或许是生物类似药企业值得考虑的问题。


疾病领域越发细分?

随着Tildrakizumab抗体的批准,IL23相关批准抗体已经达到3个(前两个分别是Ustekinumab和Guselkumab),BI的IL23 p19抗体Risankizumab也即将递交上市申请。早前TNFα抗体药物在自身免疫性疾病上取得极大的成功,收获多个适应症。随后IL17抗体成为银屑病治疗的金标准,多个药物获得批准。IL12和IL23抗体同样在斑块化的银屑病上疗效明显,其中Ustekinumab靶向IL23和IL12共同的p40亚基,而Guselkumab、Tildrakizumab和Risankizumab则仅靶向IL23的p19亚基,安全性和有效有所提高,细分作用明显,这也将成为未来抗体药物的研发趋势。


平价化抗体药物时代是否即将到来?

安进/诺华偏头痛药物Aimovig (erenumab)这款first in-class药物最终定价$6900/年,低于ICER(Institute for Clinical and Economic Review)推荐的$8500/年,价格极为亲民。或许Amgen是受到PCSK9抗体Repatha药物高定价迟迟打不开市场的失利影响,此次将Aimovig价格调低,对于Aimovig扩大市场优势是一个有力保障。尽管抗体药物一向以高价著称(单克隆抗体药物成本经济学路线图),或许基于不同的适应症给出不同定价将是未来的趋势,又或许平价化抗体药物时代即将到来。


逐步转向第二代抗体研究?

如前所述,虽然目前有接近200个靶点供抗体药物开发,但大部分还未被临床充分验证,真正可供研发的靶点仍然极为有限。双特异性抗体和抗体偶联药物仍然将得到重点关注。基于安全性及有效性的考虑,在老的靶点上做迭代创新仍然是条不错的选择,HER2以及CD20是两个极为成功的案例。


沧海横流方显英雄本色,站在转型中的全球治疗型抗体药物研发风口,多一份理智和执着,或许将是多向前走一步的力量源泉。



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